La conjuration des imbéciles raconte l'histoire d'Ignatus Reilly, un trentenaire Tanguy vivant encore chez sa mère, dans la Nouvelle Orléans du début des années 60.
Il se croit un génie incompris, et pense alors que tout lui est du. Il tyranise sa mère, alcoolique, complètement paumée, considérant qu'elle lui doit gite, couvert et toute considération compte tenu de son propre génie, et ne cherche pas réellement à trouver un emploi, lui éternel étudiant, et étant de toutes façons trop bien pour les emplois qu'on lui propose. On suit alors ses aventures, celle de sa mère et de tout un tas de personnages aussi grotesques qu'insupportables les uns que les autres.